La ciudad mexica de Tenochtitlán ya contaba en el islote principal (y desde mucho antes de la llegada de los españoles) con un recinto sagrado donde se ubicaba el Templo Mayor, también conocido como Huey Teuccalli (Templo Principal) en náhuatl, el cual era el centro urbano de la ciudad, al partir de ahí las calzadas que se dirigían a Ixtapalapa al sur, Tacuba al oeste y Tepeyac al norte.

Este templo se constituía en el edificio más representativo e importante de la ciudad y era una típica pirámide trunca de doble escalinata, con un templete en cada esquina frontal de su base, que tenía unos 60 metros de alto, y en su cima dos templos, dedicado uno al culto de Tláloc, dios de la lluvia y la agricultura (al norte, a la izquierda, con pintura azul, donde se encuentra el monolito de Coyolxauhqui), y el otro a Huitzilopochtli, dios de la guerra (al sur, a la derecha, con pintura roja, donde está el Chac Mool). Junto a este último, la piedra de sacrificios.

Cuando el conquistador español Hernán Cortés pisó Tenochtitlán quedó maravillado por la ciudad levantada en medio de un lago, pero supo también que si quería someterla necesitaba destruir su principal símbolo religioso y de poder: el Templo Mayor. Así, en 1524 mandó construir una iglesia sobre él, para así aprovechar material de los templos aztecas.

Esta iglesia fue convertida en catedral por Carlos V y el papa Clemente VII según la bula del 9 de septiembre de 1534 y nombrada metropolitana por Paulo III en 1547.

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