El conquistador español Pedro de Valdivia llega al valle del río Mapocho, que en ese entonces era habitado por los aborígenes de la etnia Picunche. Luego de entablar relaciones amistosas con los nativos, el 12 de febrero de 1541 funda la ciudad de Santiago del Nuevo Extremo. Desde esa fecha, la primera ciudad fundada en Chile sería, casi ininterrumpidamente hasta el día de hoy, la capital y principal urbe de la nación.

La planta fue trazada en forma de damero, siguiendo el modelo tradicional del urbanismo hispano en América, comprendiendo ciento veintiséis manzanas regulares de ciento treinta y ocho varas de longitud, separadas por calles de doce varas de ancho. Al centro de la población se ubicó la plaza mayor, en cuyo contorno se edificó una capilla, algunas bodegas y las casas de los principales vecinos, para lo cual se recurrió a los materiales disponibles en el entorno, como madera, paja, piedras y barro.

Desde su creación la ciudad debió hacer frente a las incursiones de tribus hostiles y casi es arrasada el 11 de septiembre de 1541 en un ataque de los indios Michimaloncos. Sin embargo, transcurridos diez años de su fundación, Santiago logró consolidar su posición gracias a que la habilitación de un puerto en la bahía de Valparaíso le permitió recibir, con mayor frecuencia, refuerzos y provisiones desde el Perú.

Con la independencia de Chile en 1818, la capital recibió formalmente la nueva denominación de Santiago de Chile.

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