La sala, destinada originalmente a recepciones y ceremonias oficiales, fue terminada por Gianfrancesco Penni, Giulio Romano y Raffaellino del Colle, alumnos y asistentes de Rafael Sanzio (1483-1520), basándose en los dibujos del maestro, muerto prematuramente antes de acabar los frescos. Se encuentra en los Museos del Vaticano.

Esta sala lleva el nombre de Constantino (272-337) honrando al primer emperador romano quien, en el año 313, reconoció oficialmente la religión cristiana y concedió la libertad de culto, a través del Edicto de Milán.

En las paredes se hallan representados cuatro episodios de su vida que testimonian la derrota del paganismo y el triunfo de la religión cristiana: la Visión de la Cruz, la Batalla de Constantino contra Majencio, el Bautismo de Constantino y la Donación de Roma.

La decoración de la sala se concluye con importantes pontífices y figuras alegóricas de las Virtudes. El techo de madera original, de la época de León X (pontífice desde 1513 hasta 1521) fue reemplazado durante el pontificado de Gregorio XIII (desde 1572 hasta 1585), con la bóveda actual, cuya decoración se encargó, por orden del pontífice a Tomás Laureti, quien representó en el recuadro central el triunfo de la religión cristiana. Los trabajos se concluyeron a finales de 1585 bajo el pontificado de Sixto V (desde 1585 hasta 1590).

La Sala de Constantino y las que le preceden se conocen también como las Estancias de Rafael.

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