Tras el incendio de Roma, Nerón tuvo que enfrentarse a dificultades financieras por los enormes gastos que supusieron la reconstrucción de la capital y la edificación de la Domus Aurea. A los nobles se le gravó con nuevos impuestos y se le expropiaron propiedades, generando un gran descontento.

A principios del año 65 d.C., un gran número de senadores y caballeros se unieron para acabar con la vida de Nerón. Su objetivo era reemplazar a Nerón por un nuevo emperador.

Entre los miembros más influyentes participantes en la conjura se encontraba Cneo Calpurnio Pisón. Pretendían entronizar a Pisón, que contraería matrimonio con una de las hijas de Claudio que aún vivía, para legitimizar su vínculo con Augusto.

Decidieron apuñalar a Nerón el 19 de abril, durante los juegos de Ceres que tendrían lugar en el Circo Máximo. Sin embargo, un liberto de uno de los conjurados, Flavio Escevino, delató a su amo. Otro conspirador, Antonio Natal también fue denunciado.

Fueron torturados por separado por lo que incriminaron a numerosas personas; el poeta Lucano, e incluso, Séneca, aunque la implicación de éste no está demostrada totalmente.

Pisón, y la mayoría de los conjurados,se suicidó cortándose las venas. Fenio Rufo o Flavio Escevino fueron ejecutados mientras que amigos y familiares de los acusados fueron condenados al exilio. Lucano se quitó la vida, igual que Séneca y Petronio, acusado por Tigelino que estaba celoso de su influencia sobre el emperador.

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