La primera tira de Mafalda se publica el 29 de septiembre del año 1964 en la revista Primera Plana. Un antecedente de Mafalda se encuentra en una tira de historietas para promocionar la marca de electrodomésticos «Mansfield», de la empresa Siam Di Tella. La tira funcionaría como publicidad encubierta en prensa gráfica. Quino ya quería por aquel entonces dibujar una tira con chicos y la empresa había puesto como condiciones que en la historieta apareciesen algunos electrodomésticos y que los nombres de los personajes comenzaran con «M».

Entonces Quino dibujó varias tiras protagonizadas por una familia tipo constituida por un matrimonio de clase media con un hijo y una hija. En esta familia ficticia, los rasgos del matrimonio son similares a los de los padres de Mafalda de la etapa posterior, mientras que el hijo no se asemeja a ninguno de los personajes clásicos de Mafalda. Su hermanita sí es reconocible como Mafalda, aunque exhibe un diseño arcaico.

El nombre Mafalda fue tomado del filme Dar la cara (1962), basado en la novela homónima de David Viñas, donde hay una bebé que lleva ese nombre, el cual le pareció alegre a Quino.

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