"El Lazarillo de Tormes", 1554, está considerada la primera novela española de género picaresco. Su protagonista es Lázaro González Pérez, un huérfano que nació en un río de Salamanca y que es afluente del Duero por su margen izquierdo, el Tormes. Este río inicia su curso en la sierra de Gredos, en Ávila, y atraviesa esta provincia así como la de Salamanca. En el "Tratado primero" de la novela el propio Lazarillo cuenta cómo fue su inesperado nacimiento en aguas de ese río.

La vida de Lazarillo de Tormes y de sus fortunas y adversidades, escrita en primera persona y en estilo epistolar como una sola y larga carta.​ En ella se cuenta de forma autobiográfica la vida de un niño, Lázaro de Tormes, en el siglo XVI, desde su nacimiento y mísera infancia hasta su matrimonio, ya en la edad adulta. Es considerada precursora de la novela picaresca​ por elementos como el realismo, la narración en primera persona, la estructura itinerante, el servicio a varios amos y la ideología moralizante y pesimista.

Lazarillo de Tormes es un esbozo irónico y despiadado de la sociedad del momento, de la que se muestran sus vicios y actitudes hipócritas, sobre todo las de los clérigos y religiosos. Hay diferentes hipótesis sobre su autoría. Probablemente el autor fue simpatizante de las ideas erasmistas. Esto motivó que la Inquisición la prohibiera y que, más tarde, permitiera su publicación, una vez expurgada. La obra no volvió a ser publicada íntegramente hasta el siglo XIX.

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