El descubrimiento del trastorno bipolar se hizo alrededor del año 400 a. C. cuando Hipócrates hizo una conexión entre la melancolía y la manía. En 150 d.C. Sorenus de Ephedrus discutió distintas variaciones entre los estados de ánimo de la manía y la melancolía. Areteo de Capadocia señaló que algunas personas podrían cambiar entre estos altos y bajos estados de ánimo y creyó que había alguna relación. Del año 300 al 500 d.C. se sabía poco sobre la bipolaridad. Se creía que las personas que lo sufrían tenían problemas graves tales como la mala sangre o incluso la posesión demoníaca. No se creía en un trastorno de origen médico. A los pacientes se los encadenaba, siendo prescritos con “pociones mágicas” e incluso condenados a muerte. En 1583, el autor chino Gao Lian hizo la primera distinción por escrito del trastorno bipolar como una enfermedad mental, establecimiendo así la conexión entre el estado de ánimo depresivo y la manía.

En 1621, Robert Burton define la depresión como una enfermedad mental independiente del trastorno bipolar

En 1686, Bonet Thophile vincula la melancolía y la manía, llamando a la condición “Manico-Melancolicus”.

En 1854, los científicos Jules Baillarger y Falret Jean-Pierre investigan sobre la relación entre los estados de ánimo altos y bajos en los mismos individuos, denominándolos “doble locura” y “locura circular”.

En 1899, Emil Kraepelin señaló la influencia de factores genéticos y ambientales en el trastorno bipolar.

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